Source: Medical Micro
Nom COVID-19 Ausbroch goufen zwou mRNA Impfungen séier fir Marketing guttgeheescht, wat méi Opmierksamkeet op d'Entwécklung vun Nukleinsäure Medikamenter ugezunn huet.An de leschte Joeren hunn eng Zuel vun Nukleinsäure Medikamenter, déi de Potenzial hunn Blockbuster-Drogen ze ginn, klinesch Donnéeën publizéiert, déi Häerz- a Stoffwechselkrankheeten, Lebererkrankheeten a verschidde rare Krankheeten iwwerdecken.Nukleinsäure Medikamenter ginn erwaart déi nächst kleng Molekül Medikamenter an Antikörper Medikamenter ze ginn.Déi drëttgréissten Typ vun Drogen.
Nukleinsäure Drogenkategorie
Nukleinsäure ass eng biologesch makromolekulär Verbindung geformt duerch d'Polymeriséierung vu villen Nukleotiden, an ass eng vun de meeschte Basis Substanzen vum Liewen.Nukleinsäure Medikamenter sinn eng Vielfalt vun Oligoribonukleotiden (RNA) oder Oligodeoxyribonukleotiden (DNA) mat verschiddene Funktiounen, déi direkt op Krankheet-verursaache Zilgenen oder Zil-mRNAs handelen fir Krankheeten um Genniveau ze behandelen D'Roll vun.
▲De Syntheseprozess vun DNA op RNA bis Protein (Bildquell: bing)
Am Moment enthalen d'Haaptnukleinsäure Medikamenter Antisense Nukleinsäure (ASO), kleng interferéierend RNA (siRNA), MicroRNA (miRNA), kleng aktivéierend RNA (saRNA), Messenger RNA (mRNA), Aptamer a Ribozyme., Antikörper Nukleinsäure konjugéiert Drogen (ARC), etc.
Zousätzlech zu mRNA huet d'Fuerschung an d'Entwécklung vun aneren Nukleinsäuremedikamenter an de leschte Joeren och méi Opmierksamkeet kritt.Am Joer 2018 gouf dat éischt siRNA Medikament op der Welt (Patisiran) guttgeheescht, an et war dat éischt Nukleinsäure Medikament fir de LNP Liwwersystem ze benotzen.An de leschte Joeren ass d'Maartgeschwindegkeet vun Nukleinsäure Medikamenter och beschleunegt.Eleng am Joer 2018-2020 ginn et 4 siRNA Medikamenter, Dräi ASO Medikamenter goufen guttgeheescht (FDA an EMA).Zousätzlech hunn Aptamer, miRNA an aner Felder och vill Medikamenter an der klinescher Etapp.
Virdeeler an Erausfuerderunge vun Nukleinsäure Drogen
Zënter den 1980er hunn d'Fuerschung an d'Entwécklung vun Zil-baséierten neien Drogen no an no erweidert, an eng grouss Zuel vun neien Drogen goufen entdeckt;traditionell kleng Molekül chemesch Medikamenter an Antikörpermedikamenter üben béid pharmakologesch Effekter aus andeems se un Zilproteine binden.D'Zilproteine kënnen Enzymen, Rezeptoren, Ionkanäl, asw.
Obwuel kleng-Molekül Drogen d'Virdeeler vun einfach Produktioun, mëndlech Administratioun, besser pharmakokinetic Eegeschaften, an einfach Passage duerch Zell Membranen hunn, ass hir Entwécklung vun der Drogenofhängeger vun der Zil- beaflosst (an ob der Zil- Protein déi entspriechend Pocket Struktur a Gréisst huet)., Déift, Polaritéit, etc.);no engem Artikel an Nature2018, nëmmen 3,000 vun de ~ 20,000 Proteinen kodéiert vum mënschleche Genom kënnen Medikamenter sinn, an nëmmen 700 hunn entspriechend Medikamenter entwéckelt (haaptsächlech kleng Molekül Chemikalien).
De gréisste Virdeel vun Nukleinsäure Medikamenter ass datt verschidde Medikamenter nëmme kënne entwéckelt ginn andeems d'Basissequenz vun der Nukleinsäure geännert gëtt.Am Verglach mat Drogen, déi um traditionelle Proteinniveau funktionnéieren, ass säin Entwécklungsprozess einfach, effizient a biologesch spezifesch;am Verglach mat genomesch DNA-Niveau Behandlung, Nukleinsäure Medikamenter hu kee Risiko vun der Genintegratioun a si méi flexibel zur Zäit vun der Behandlung.D'Medikamenter kënnen gestoppt ginn wann keng Behandlung néideg ass.
Nukleinsäure Medikamenter hunn offensichtlech Virdeeler wéi héich Spezifizitéit, héich Effizienz a laangfristeg Effekt.Wéi och ëmmer, mat ville Virdeeler a beschleunegter Entwécklung, hunn Nukleinsäure Medikamenter och verschidden Erausfuerderungen.
Een ass RNA Modifikatioun fir d'Stabilitéit vun Nukleinsäure Medikamenter ze verbesseren an d'Immunogenizitéit ze reduzéieren.
Déi zweet ass d'Entwécklung vun Träger fir d'Stabilitéit vun der RNA während dem Nukleinsäuretransferprozess ze garantéieren an Nukleinsäuremedikamenter fir Zilzellen / Zilorganer z'erreechen;
Déi drëtt ass d'Verbesserung vum Medikament Liwwerungssystem.Wéi de Medikament Liwwerung System ze verbesseren fir dee selwechten Effekt mat nidderegen Dosen z'erreechen.
Chemesch Modifikatioun vun Nukleinsäure Medikamenter
Exogen Nukleinsäure Medikamenter mussen vill Hindernisser iwwerwannen fir an de Kierper anzegoen fir eng Roll ze spillen.Dës Hindernisser hunn och Schwieregkeete bei der Entwécklung vun Nukleinsäure Medikamenter verursaacht.Wéi och ëmmer, mat der Entwécklung vun neien Technologien, sinn e puer vun de Problemer schonn duerch chemesch Modifikatioun geléist.An den Duerchbroch an der Liwwersystemtechnologie huet eng vital Roll an der Entwécklung vun Nukleinsäure Medikamenter gespillt.
Chemesch Modifikatioun kann d'Fäegkeet vun RNA Drogen verbesseren fir d'Degradatioun duerch endogene Endonukleasen an Exonukleasen ze widderstoen, an d'Effizienz vun Drogen staark verbesseren.Fir siRNA Medikamenter kann chemesch Modifikatioun och d'Selektivitéit vun hiren Antisense Strécke verbesseren fir off-Ziel RNAi Aktivitéit ze reduzéieren, a kierperlech a chemesch Eegeschaften z'änneren fir d'Liwwerfäegkeeten ze verbesseren.
1. Chemesch Modifikatioun vun Zocker
Am fréie Stadium vun der Entwécklung vun der Nukleinsäure Drogen hunn vill Nukleinsäureverbindunge gutt biologesch Aktivitéit in vitro gewisen, awer hir Aktivitéit in vivo war staark reduzéiert oder komplett verluer.Den Haaptgrond ass datt onmodifizéiert Nukleinsäuren einfach duerch Enzymen oder aner endogene Substanzen am Kierper ofgebrach ginn.Déi chemesch Modifikatioun vum Zocker enthält haaptsächlech d'Modifikatioun vum 2-Positiounshydroxyl (2'OH) vum Zocker op Methoxy (2'OMe), Fluor (F) oder (2'MOE).Dës Ännerunge kënnen d'Aktivitéit an d'Selektivitéit erfollegräich erhéijen, Off-Zil Effekter reduzéieren an Nebenwirkungen reduzéieren.
▲ Chemesch Modifikatioun vun Zocker (Bildquell: Referenz 4)
2. Phosphorsäure Skelett Modifikatioun
Déi meescht benotzt chemesch Modifikatioun vum Phosphat-Réckgrat ass Phosphorothioat, dat heescht, en net iwwerbréckend Sauerstoff am Phosphat-Réckgrat vum Nukleotid gëtt duerch Schwefel ersat (PS Modifikatioun).D'PS Modifikatioun kann d'Degradatioun vun Nukleasen widderstoen an d'Interaktioun vun Nukleinsäure Medikamenter a Plasma Proteinen verbesseren.Bindungskapazitéit, reduzéiert d'Nier Clearance Taux an d'Hallefzäit erhéijen.
▲Transformation vu Phosphorothioat (Bildquelle: Referenz 4)
Och wann PS d'Affinitéit vun Nukleinsäuren an Zilgenen reduzéiere kann, ass PS Modifikatioun méi hydrophobesch a stabil, sou datt et nach ëmmer eng wichteg Modifikatioun ass fir kleng Nukleinsäuren an Antisense Nukleinsäuren ze stéieren.
3. Ännerung vun der fënnef-membered Ring vun ribose
D'Modifikatioun vum fënnef-Member Ring vu Ribose gëtt déi drëtt Generatioun chemesch Modifikatioun genannt, dorënner iwwerbréckte Nukleinsäure-gespaarten Nukleinsäure BNAs, Peptid Nukleinsäure PNA, Phosphorodiamid Morpholino Oligonukleotid PMO, dës Modifikatioune kënnen d'Nukleinsäure-Drogen Resistenz géint Nukleinsäure verbesseren an d'Spezifizitéit verbesseren, etc.
4. Aner chemesch Ännerungen
Als Äntwert op déi verschidde Bedierfnesser vun Nukleinsäure Medikamenter maachen d'Fuerscher normalerweis Modifikatiounen an Transformatiounen op Basen an Nukleotidketten fir d'Stabilitéit vun Nukleinsäure Medikamenter ze erhéijen.
Bis elo sinn all RNA-Targeting Medikamenter, déi vun der FDA guttgeheescht sinn, chemesch konstruéiert RNA Analoga, déi d'Nëtzlechkeet vun der chemescher Modifikatioun ënnerstëtzen.Single-stranded Oligonukleotiden fir spezifesch chemesch Modifikatiounskategorien ënnerscheeden sech nëmmen an der Sequenz, awer si hunn all ähnlech kierperlech a chemesch Eegeschaften, an hunn dofir gemeinsam Pharmakokinetik a biologesch Eegeschaften.
Liwwerung an Administratioun vun Nukleinsäure Medikamenter
Nukleinsäure Medikamenter déi eleng op chemesch Modifikatioun vertrauen, ginn ëmmer nach liicht séier an der Bluttzirkulatioun ofgebaut, sinn net einfach an Zilgewebe accumuléiert, a sinn net einfach effektiv duerch d'Zilzellmembran ze penetréieren fir de Site vun der Handlung am Zytoplasma z'erreechen.Dofir ass d'Kraaft vum Liwwersystem néideg.
Am Moment sinn Nukleinsäure Medikamentvektoren haaptsächlech a viral an net-viral Vektore opgedeelt.Déi fréier enthält Adenovirus-assoziéiert Virus (AAV), Lentivirus, Adenovirus an Retrovirus, etc.Aus der Perspektiv vu vermaartem Medikamenter si viral Vektoren a Lipidträger méi reift an der Liwwerung vu mRNA Medikamenter, wärend kleng Nukleinsäure Medikamenter méi Träger oder Technologieplattformen wéi Liposomen oder GalNAc benotzen.
Bis haut sinn déi meescht Nukleotidtherapien, dorënner bal all genehmegt Nukleinsäuremedikamenter, lokal verwalt ginn, sou wéi d'Aen, d'Spinalkord an d'Liewer.Nukleotiden si meeschtens grouss hydrophil Polyanionen, an dës Eegeschafte bedeit datt se net einfach duerch d'Plasma Membran passéiere kënnen.Zur selwechter Zäit kënnen Oligonukleotid-baséiert therapeutesch Medikamenter normalerweis d'Blutt-Gehir Barrière (BBB) net iwwerschreiden, sou datt d'Liwwerung an den Zentralnervensystem (ZNS) déi nächst Erausfuerderung fir Nukleinsäure Medikamenter ass.
Et ass derwäert ze bemierken datt d'Nukleinsäure Sequenz Design an d'Nukleinsäuremodifikatioun am Moment de Fokus vun der Opmierksamkeet vun de Fuerscher am Feld sinn.Fir chemesch Modifikatioun, chemesch modifizéiert Nukleinsäure, Net-natierlech Nukleinsäuresequenz Design oder Verbesserung, Nukleinsäure Zesummesetzung, Vektorkonstruktioun, Nukleinsäuresynthesemethoden, asw.
Huelt den neie Coronavirus als Beispill.Well seng RNA eng Substanz ass déi an der natierlecher Form an der Natur existéiert, kann d'"RNA vum neie Coronavirus" selwer net e Patent kréien.Wéi och ëmmer, wann e wëssenschaftleche Fuerscher RNA oder Fragmenter isoléiert oder extrahéiert, déi net an der Technologie aus dem neie Coronavirus fir d'éischte Kéier bekannt sinn an et applizéiert (zum Beispill, et an eng Impfung transforméieren), da kënne souwuel d'Nukleinsäure wéi och d'Impfung Patentrechter am Aklang mam Gesetz kréien.Zousätzlech sinn déi kënschtlech synthetiséiert Nukleinsäuremolekülen an der Fuerschung vum neie Coronavirus, wéi Primer, Sonden, sgRNA, Vektoren, etc., all patentéierbar Objeten.
Ofschlossbemierkungen
Anescht wéi de Mechanismus vun traditionelle klengemolekülchemeschen Drogen an Antikörpermedikamenter, kënnen Nukleinsäure Medikamenter Medikamententdeckung op de geneteschen Niveau virun Proteinen verlängeren.Et ass viraussiichtlech datt mat der kontinuéierlecher Expansioun vun Indikatiounen an der kontinuéierlecher Verbesserung vun Liwwerungs- a Modifikatiounstechnologien, Nukleinsäuremedikamenter méi Krankheetspatienten populariséieren a wierklech eng aner Klass vun explosive Produkter ginn no klengemolekülchemeschen Drogen an Antikörpermedikamenter.
Referenzmaterial:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dementiatemporal-
3. Liu Xi, Sonn Fang, Tao Qichang;Wäisheet Master."Analyse vun der Patenterbarkeet vun Nukleinsäure Medikamenter"
4. CICC: Nukleinsäure Drogen, d'Zäit ass komm
Zesummenhang Produkter:
Post Zäit: Sep-24-2021
