Dem Pfizer seng mRNA Impfung fir COVID huet d'Passioun fir d'Benotzung vu Ribonukleinsäure (RNA) als therapeutescht Zil erëmzefannen.Wéi och ëmmer, RNA mat klenge Moleküle zielen ass extrem Erausfuerderung.

RNA huet nëmme véier Bausteng: Adenin (A), Zytosin (C), Guanin (G), an Uracil (U), déi Thymin (T) ersetzt an der DNA.Dëst mécht d'Drogenselektivitéit zu engem bal oniwwergänglechen Hindernis.Am Géigesaz, ginn et 22 natierlech Aminosäuren, déi Proteinen ausmaachen, wat erkläert firwat déi meescht Proteingeziilt Medikamenter relativ gutt Selektivitéit hunn.

Struktur a Funktioun vun RNA

Wéi Proteinen, hunn RNA Molekülle sekundär an tertiär Strukturen, wéi an der Figur hei ënnen gewisen.Och wa se eenzeg Kette Makromoleküle sinn, hëlt hir sekundär Struktur Form wann d'Basispaarung Bulges, Schleifen an Helixen verursaacht.Dann féiert dreidimensional Klappung zu der tertiärer Struktur vun der RNA, wat essentiell ass fir seng Stabilitéit a Funktioun.

Figur 1. Struktur vun RNS

Et ginn dräi Aarte vu RNA:

• Messenger RNA (mRNA)transkribéiert genetesch Informatioun aus DNA a gëtt als Basissequenz op de Ribosom transferéiert;l
• Ribosomal RNA (rRNA)ass Deel vun de Protein-synthetiséierend Organelle genannt Ribosomen, déi an den Zytoplasma exportéiert ginn an hëllefen d'Informatioun am mRNA a Proteinen ze iwwersetzen;
• Transfer RNA (tRNA)ass de Link tëscht mRNA an der Aminosaier Kette déi de Protein ausmécht.

RNA als therapeutescht Zil ze zielen ass ganz attraktiv.Et gouf fonnt datt nëmmen 1,5% vun eisem Genom schlussendlech a Protein iwwersat gëtt, während 70% -90% an RNA transkribéiert ass.RNA Molekülle sinn déi wichtegst fir all lieweg Organismen.Dem Francis Crick sengem "zentrale Dogma" no ass déi kriteschst Roll vun RNA d'genetesch Informatioun vun DNA an Proteinen ze iwwersetzen.Donieft hunn RNA Moleküle och aner Funktiounen, dorënner:

• Akt als Adaptermoleküle bei der Proteinsynthese;l
• Déngt als Messenger tëscht DNA an dem Ribosom;l
• Si sinn Träger vun genetescher Informatioun an all liewegen Zellen;l
• Promotioun vun der ribosomaler Auswiel vun de richtege Aminosäuren, déi néideg ass fir nei Proteinen ze synthetiséierenan vivo.

Antibiotiken

Och wa se schonn an den 1940er Joren entdeckt goufen, gouf de Mechanismus vun der Handlung vu villen Antibiotike bis an de spéiden 1980er Joren opgekläert.Et ass fonnt datt e groussen Undeel vun Antibiotike handelen andeems se u bakterielle Ribosome binden fir ze verhënneren datt se passend Proteine ​​​​maachen, an doduerch d'Bakterien ëmbréngen.

Zum Beispill, Aminoglycosid Antibiotike binden un den A-Site vun 16S rRNA, deen Deel vun der 30S Ribosom Ënnerunitéit ass, an dann d'Proteinsynthese stéieren fir de bakterielle Wuesstum ze stéieren, wat schlussendlech zum Zell Doud féiert.Den A-Site bezitt sech op den Aminoacyl Site, och bekannt als den tRNA Akzeptor Site.Déi detailléiert Interaktioun tëscht Aminoglycosid Medikamenter, wéi zparomomycin, an der A-Site vunE. coliRNA gëtt hei ënnen gewisen.

Figur 2. D'Interaktioun tëscht paromomycin an der A-Site vunE. coliRNA

Leider hu vill A-Site Inhibitoren, dorënner Aminoglycosid Medikamenter, Sécherheetsprobleemer wéi Nephrotoxizitéit, Dosis-ofhängeg a spezifesch irreversibel Ototoxizitéit.Dës Toxizitéite sinn d'Resultat vun engem Manktem u Selektivitéit an Aminoglycosid Medikamenter fir RNA kleng Molekülen z'erkennen.

Wéi an der Figur ënnendrënner gewisen: (a) d'Struktur vun de Bakterien, (b) d'mënschlech Zellmembran, an (c) d'mënschlech Mitochondrial A-Site si ganz ähnlech, sou datt A-Site Inhibitoren un all vun hinnen binden.

Figur 3. D'Net-selektiv A-Site inhibitor bindend

Tetracycline Antibiotike hemmen och den A-Site vun rRNA.Si hemmen selektiv bakteriell Proteinsynthese duerch reversibel Bindung un eng helical Regioun (H34) op der 30S Ënnerunitéit komplexéiert mat Mg²⁺.

Op der anerer Säit binden d'Makrolid Antibiotike no bei der Ausgangsplaz (E-Site) vum bakterielle Ribosomtunnel fir nascent Peptiden (NPET) a blockéieren et deelweis, an doduerch d'bakteriell Proteinsynthese hemmen.Endlech, Oxazolidinon Antibiotike wéilinezolid(Zyvox) binden un en déiwe Spalt an der bakterieller 50S ribosomaler Ënnerunitéit, déi vun 23S rRNA Nukleotiden ëmgi ass.

Antisense Oligonukleotiden (ASO)

D'Antisense Medikamenter si chemesch modifizéiert Nukleinsäurepolymerer déi RNA zielen.Si vertrauen op Watson-Crick Base Pairing fir un Zil-mRNA ze binden, wat zu Gen Silencing, steresch Blockade oder Splicing Ännerung resultéiert.ASOs kënne mat Pre-RNAs am Zellkär a reife mRNAs am Zytoplasma interagéieren.Si kënnen Exonen, Intronen an net iwwersat Regiounen (UTRs) zielen.Bis haut si méi wéi eng Dosen ASO Medikamenter vun der FDA guttgeheescht.

Figur 4. Antisense Technology

Kleng Molekül Medikamenter déi RNA zielen

Am 2015 huet Novartis gemellt datt si en SMN2 Splicing Regulator mam Numm Branaplam entdeckt hunn, wat d'Associatioun vun U1-Pre-mRNA verbessert an SMA Mais rett.

Op der anerer Säit, PTC / Roche's Risdiplam (Evrysdi) gouf vun der FDA am Joer 2020 fir d'Behandlung vu SMA guttgeheescht.Wéi Branaplam, funktionnéiert Risdiplam och andeems se d'Splicing vun relevante SMN2 Genen reguléieren fir funktionell SMN Proteinen ze produzéieren.

RNA Degraderer

RBM steet fir RNA-bindend Motivprotein.Wesentlech ass Indole Sulfonamid e molekulare Klebstoff.Et rekrutéiert selektiv RBM39 an d'CRL4-DCAF15 E3 Ubiquitin Ligase, fördert RBM39 Polyubiquitinatioun a Protein Degradatioun.Genetesch Verarmung oder Sulfonamid-mediéiert Degradatioun vu RBM39 induzéiert bedeitend Genom-breet Splicing Anomalie, wat schlussendlech zum Zell Doud féiert.

RNA-PROTACs ginn entwéckelt fir RNA-bindende Proteinen (RBPs) ze degradéieren.PROTAC benotzt e Linker fir den E3 Ligase Ligand mat der RNA Ligand ze verbannen, déi un RNA a RBPs bindet.Zënter RBP strukturell Domainen enthält, déi u spezifesch Oligonukleotid Sequenzen binde kënnen, benotzt RNA-PROTAC eng Oligonukleotid Sequenz als Ligand fir de Protein vun Interesse (POI).D'Finale Resultat ass d'Degradatioun vu RBPs.

Viru kuerzem huet de Professer Matthew Disney vun der Scripps Institution of Oceanography d'RNA erfonntRibonuclease-Ziel Chimären (RiboTACs).RiboTAC ass eng heterofunktionell Molekül déi en RNase L Ligand an eng RNA Ligand mat engem Linker verbënnt.Et kann speziell endogene RNase L fir spezifesch RNA Ziler rekrutéieren, an dann erfollegräich RNA eliminéieren andeems de celluläre Nukleinsäure Decompte Mechanismus (RNase L) benotzt.

Wéi d'Fuerscher méi iwwer d'Interaktioun tëscht klenge Molekülen a RNA Ziler léieren, wäerte méi Medikamenter déi dës Method benotzen an der Zukunft entstoen.